|
Части белков имеют решающее значение для функций жизни
|
|
|
|
Согласно учебникам, белки действуют, складываясь в стабильные трехмерные формы, которые, как кубики Lego, точно соответствуют другим биомолекулам. Однако эта картина белков, «рабочих лошадок биологии», неполна. Около половины всех белков имеют свисающие с них волокнистые, неструктурированные участки, называемые внутренне неупорядоченными областями или IDR. Поскольку IDR имеют более динамичную, «изменяющую форму» геометрию, биологи обычно считали, что они не могут так точно соответствовать другим биомолекулам, как их свернутые аналоги, и поэтому предполагали, что эти нитевидные образования могут вносить менее существенный вклад в общую картину. функция белка. Теперь межинституциональное сотрудничество выявило, как ключевой аспект клеточной биологии контролируется IDR. Их исследование, опубликованное в журнале Cell, показывает, что IDR имеют специфические и важные взаимодействия, которые играют центральную роль в регуляции хроматина и экспрессии генов — важных процессах в каждой живой клетке.
|
|
|
|
Исследователи сосредоточились на неупорядоченных участках человеческого комплекса cBAF, многокомпонентной группы белков в ядре, которая помогает раскрыть плотно скрученную ДНК внутри клеток, называемую хроматином, позволяя генам, расположенным вдоль ДНК, экспрессироваться и превращаться в белки. Мутации в IDR одного семейства субъединиц cBAF, ARID1A и ARID1B, которые очень часто встречаются при раке и нарушениях нервно-психического развития, нарушают ремоделирование хроматина и экспрессию генов, что позволяет предположить, что IDR – это совсем не тривиальные дополнения. В частности, исследование показало, что IDR образуют маленькие капли, называемые конденсатами, которые отделяются от окружающей клеточной жидкости, как капли масла в воде. Специфические взаимодействия, которые происходят в этих конденсатах, позволяют белкам и другим биомолекулам собираться в определенных местах для осуществления клеточной деятельности. Хотя ученые показали, что конденсаты выполняют множество задач, не было известно, играют ли эти особые капли жидкости какую-либо роль в ремоделировании хроматина, а также выполняют ли их специфические аминокислотные последовательности определенные функции.
|
|
|
Исследователи из Принстона, Института рака Дана-Фарбер и Вашингтонского университета в Сент-Луисе объединились, чтобы изучить влияние различных мутаций в IDR ARID1A/B на способность белкового комплекса cBAF образовывать конденсаты и рекрутировать партнерские белки, необходимые для генной активности. выражение. Некоторые из мутаций, рассмотренных в исследовании, были связаны с раком или нарушениями развития нервной системы. Результаты дают представление о том, как эти мутации приводят к сбою клеточных процессов, и могут стать основой для новых терапевтических стратегий. «Впервые мы показали, что внутренне неупорядоченные области фундаментально важны для работы ключевого комплекса ремоделирования хроматина — комплекса cBAF», — сказала Эми Стром, соавтор исследования. «Наши результаты должны быть применимы к IDR в целом и могут иметь серьезные последствия для того, как клетки делают все, что они делают».
|
|
|
|
Стром является соавтором вместе с Аджинкьей Патил, бывшей аспиранткой Гарвардской медицинской школы. Стром — научный сотрудник в лаборатории состаршего автора Клиффорда Брэнгвинна, профессора инженерных наук Принстона Джун К. Ву '92 года и директора Института биоинженерии Оменн-Дарлинг; и Патил работала в лаборатории со-старшего автора Сигал Кадоч, доцента кафедры детской онкологии в Институте рака Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школе, чья лаборатория давно интересуется ремоделированием хроматина в здоровье и заболеваниях человека. «Степень, в которой даже незначительные нарушения, связанные с заболеванием, в последовательностях IDR изменили функцию этого основного ремоделера хроматина в геноме, была удивительной и побудила нас изучить основу конкретных изменений вплоть до грамматики аминокислот», — сказал Патил.
|
|
|
|
Брангвинн, чья лаборатория годами изучала неупорядоченные последовательности и их роль в формировании конденсатов, сказала: «Внутренне неупорядоченные области присутствуют повсюду в обширном каталоге белков человека и других организмов, и они играют центральную роль в физиологии и заболеваниях, как мы только начинаем понимать». «Наши открытия проливают новый свет не только на механизмы комплексов ремоделирования хроматина cBAF, которые являются одними из главных целей в онкологии, но и на внутреннюю природу специфичности последовательностей в на сегодняшний день плохо изученных белковых последовательностях IDR», — сказал Кадох. «Эти результаты обеспечивают новые основы, имеющие важное значение для терапевтического воздействия конденсатов и их компонентов».
|
|
|
|
Источник
|
