|
ДНК-переключатели включают и выключают гены
|
|
|
|
Исследователи из Лаборатории Джексона (JAX), Института Брода Массачусетского технологического института и Гарварда, а также Йельского университета использовали искусственный интеллект для разработки тысяч новых ДНК-переключателей, которые могут точно контролировать экспрессию гена в различных типах клеток. Их новый подход открывает возможность контролировать, когда и где экспрессируются гены в организме, в интересах здоровья человека и медицинских исследований, способами, которые ранее были невозможны.
|
|
|
|
"Особенность этих синтетически сконструированных элементов заключается в том, что они демонстрируют удивительную специфичность к типу клеток-мишеней, для которых они были разработаны", - сказал Райан Тьюи, доктор философии, доцент лаборатории Джексона и соавтор работы.
|
|
|
|
"Это дает нам возможность увеличить или уменьшить экспрессию гена только в одной ткани, не затрагивая остальную часть организма".
|
|
|
|
В последние годы технологии генетического редактирования и другие подходы к генной терапии дали ученым возможность изменять гены внутри живых клеток. Однако воздействовать на гены только в отдельных типах клеток или тканей, а не во всем организме, было сложно. Отчасти это связано с сохраняющейся проблемой понимания механизмов переключения ДНК, называемых цис-регуляторными элементами (CREs), которые контролируют экспрессию и подавление генов.
|
|
|
|
|
|
|
В статье, опубликованной в онлайн-выпуске журнала Nature от 23 октября, Тьюи и его коллеги не только разработали новые, невиданные ранее синтетические CREs, но и использовали их для успешной активации генов в клетках мозга, печени или крови без включения этих генов в клетках других типов.
|
|
Инструкции по уходу за тканями и срокам их применения
|
|
|
|
Хотя каждая клетка организма содержит одни и те же гены, не все они необходимы в каждой клетке или в любое время. CREs помогают гарантировать, что гены, необходимые в мозге, не будут использоваться клетками кожи, например, или что гены, необходимые в раннем развитии, не активируются у взрослых. Сами по себе CREs не являются частью генов, а представляют собой отдельные регуляторные последовательности ДНК, часто расположенные рядом с генами, которые они контролируют.
|
|
|
|
Ученым известно, что в геноме человека существуют тысячи различных генов, каждый из которых выполняет несколько иную роль. Но грамматику CRE было трудно понять, "из-за отсутствия простых правил, которые управляли бы тем, что делает каждый CRE", - объяснил Родриго Кастро, доктор философии, специалист по вычислительной технике в лаборатории Tewhey в JAX и соавтор новой статьи.
|
|
|
|
"Это ограничивает нашу способность разрабатывать генную терапию, которая воздействует только на определенные типы клеток в организме человека".
|
|
|
|
"Этот проект, по сути, ставит вопрос: "Можем ли мы научиться читать и записывать код этих регуляторных элементов?" - сказал Стивен Рейли, доктор философии, доцент кафедры генетики Йельского университета и один из ведущих авторов исследования.
|
|
|
|
"Если рассматривать это с точки зрения языка, то грамматика и синтаксис этих элементов плохо изучены. И поэтому мы попытались разработать методы машинного обучения, которые позволили бы изучать более сложный код, чем мы могли бы сделать самостоятельно".
|
|
|
|
Используя форму искусственного интеллекта (ИИ), называемую глубоким обучением, группа обучила модель, используя сотни тысяч последовательностей ДНК из генома человека, которые они измерили в лаборатории на предмет активности CRE в трех типах клеток: крови, печени и головном мозге. Модель искусственного интеллекта позволила исследователям предсказать активность любой последовательности из почти бесконечного числа возможных комбинаций.
|
|
|
|
Проанализировав эти предсказания, исследователи обнаружили новые закономерности в ДНК, изучив, как грамматика CRE—последовательностей в ДНК влияет на то, сколько будет произведено РНК - показатель того, насколько активирован ген.
|
|
|
|
Затем команда, в которую входил Пардис Сабети, доктор медицинских наук, соавтор исследования, член основного института Broad Institute и профессор Гарварда, разработала платформу под названием CODA (Вычислительная оптимизация активности ДНК), которая использовала их модель искусственного интеллекта для эффективного проектирования тысяч совершенно новых CRES с требуемые характеристики, такие как активация определенного гена в клетках печени человека, но не активация того же гена в крови или клетках головного мозга человека.
|
|
|
|
Благодаря итеративному сочетанию "мокрых" и "сухих" исследований, используя экспериментальные данные сначала для построения, а затем для проверки вычислительных моделей, исследователи усовершенствовали способность программы прогнозировать биологическое воздействие каждого CRE и позволили разработать конкретные CRE, ранее не встречавшиеся в природе.
|
|
|
|
"Природные CRE, хотя и многочисленны, представляют собой крошечную долю возможных генетических элементов и ограничены в своей функции естественным отбором", - сказал соавтор исследования Сагер Госаи, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Сабети.
|
|
|
|
"Эти инструменты искусственного интеллекта обладают огромным потенциалом для разработки генетических переключателей, которые точно настраивают экспрессию генов для новых применений, таких как биомеханика и терапия, которые выходят за рамки эволюционного давления".
|
|
Выбирайте свой орган.
|
|
|
|
Тьюи и его коллеги протестировали новые синтетические CRES, разработанные с помощью искусственного интеллекта, добавив их в клетки и измерив, насколько хорошо они активируют гены в нужном типе клеток, а также насколько хорошо они предотвращают экспрессию генов в других клетках. Они обнаружили, что новые CRE в еще большей степени зависят от типа клеток, чем встречающиеся в природе CRE, которые, как известно, связаны с этими типами клеток.
|
|
|
|
"Синтетические CRES семантически настолько сильно отличались от природных элементов, что прогнозы относительно их эффективности казались неправдоподобными", - сказал Госаи. "Изначально мы ожидали, что многие последовательности будут плохо себя вести внутри живых клеток".
|
|
|
|
"Для нас было потрясающим сюрпризом то, насколько хорошо CODA разработала эти элементы", - сказал Кастро.
|
|
|
|
Тьюи и его коллеги изучили, почему синтетические CRE смогли превзойти природные CRE, и обнаружили, что специфичные для клеток синтетические CRE содержат комбинации последовательностей, ответственных за экспрессию генов в клетках-мишенях, а также последовательности, которые подавляют или выключают ген в других типах клеток.
|
|
|
|
Наконец, группа протестировала несколько синтетических последовательностей CRE на рыбках данио и мышах и получила хорошие результаты. Например, один CRE смог активировать флуоресцентный белок в развивающейся печени рыбок данио, но не в других органах рыбы.
|
|
|
|
"Эта технология открывает путь к созданию новых регулирующих элементов с заранее определенными функциями", - сказал Тьюи. "Такие инструменты будут полезны для фундаментальных исследований, но также могут иметь значительные биомедицинские последствия, когда вы сможете использовать эти элементы для контроля экспрессии генов в очень специфических типах клеток в терапевтических целях".
|
|
|
|
Источник
|
