|
Загадочные генетические ошибки
|
|
|
|
В 1964 году Фрэнсис Крик — нобелевский лауреат, известный своим вкладом в открытие структуры ДНК, — и его коллега из Кембриджского университета Лесли Оргел выдвинули неинтуитивную гипотезу. Идея, известная как межаллельная (или внутригенная) комплементация, заключалась в том, что два генетических дефекта могли бы как бы нейтрализовать друг друга и обеспечить нормальную работу белка.
|
|
|
|
“Дефекты в двух субъединицах взаимно корректируют друг друга”, - написали Крик и Оргел в "Журнале молекулярной биологии" в 1964 году. “Таким образом, дефект в A [...] может после агрегации располагаться рядом с комплементарным дефектом B в другом, так что, хотя комбинации (A+A) и (B+B) препятствуют работе фермента, в комбинации (A+B) эти два фермента не работают. дефекты компенсируют друг друга, и образуется активный фермент.”
|
|
|
|
Перенесемся на более чем 60 лет вперед, и ученые из Университета Джорджа Мейсона и Тихоокеанского северо-Западного исследовательского института (PNRI) обнаружили убедительные доказательства того, что Крик и Оргел что-то обнаружили. Команда ученых сосредоточилась на ферменте аргининосукцинатлиазе (ASL), который помогает выводить токсичный аммиак из организма. Сбой в работе этой важной системы может привести к нарушению цикла мочевины, что может привести к летаргии, рвоте, судорогам или коме. Примерно у одного из каждых 35 000 младенцев, рожденных в США, будет это заболевание.
|
|
|
|
Команда ученых заметила, что после анализа более 3600 комбинаций функциональных воздействий примерно 60 процентов пар, которые были повреждены по отдельности, действительно смогли восстановить активность фермента. Результаты исследования были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
|
|
|
|
|
|
|
“Эта работа показывает, что генетические варианты не действуют независимо во многих важных случаях”, - заявила Мишель Тан, ведущий автор исследования и штатный научный сотрудник PNRI, в заявлении для прессы. “Для определенной группы генов допущения по умолчанию, которые мы используем для прогнозирования риска заболевания, просто не выполняются”.
|
|
|
|
Все это исследование стало возможным только благодаря появлению искусственного интеллекта — в частности, моделей на основе искусственного интеллекта, которые могли точно анализировать данные и прогнозировать, могут ли два генетических варианта работать вместе для восстановления функции белка. Авторы работали с лабораторией искусственного интеллекта в Университете Джорджа Мейсона, которая подтвердила почти 100-процентную точность прогнозирования внутригенной комплементации как ASL, так и фермента фумаразы (FH), что позволяет предположить, что модель может работать во всем человеческом геномеВсе это исследование стало возможным только благодаря появлению искусственного интеллекта — в частности, моделей на основе искусственного интеллекта, которые могли точно анализировать данные и прогнозировать, могут ли два генетических варианта работать вместе для восстановления функции белка. Авторы работалис лабораторией искусственного интеллекта в Университете Джорджа Мейсона, которая подтвердила почти 100-процентную точность прогнозирования внутригенной комплементации как ASL, так и фермента фумаразы (FH), что позволяет предположить, что модель может работать во всем человеческом геноме. Авторы подсчитали, что 4 процента генов в геноме человека могут иметь эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при ASL и FH.
|
|
|
|
“Мы показали, что во многих случаях два повреждающих варианта могут работать сообща для восстановления функции белка”, - заявила Эйми Дадли, старший автор исследования из PNRI, в заявлении для прессы. “Такого рода генетическое взаимодействие является не единичным исключением, а широко распространенным и недооцененным способом взаимодействия вариантов, особенно в контексте редких заболеваний”.
|
|
|
|
Это может кардинально изменить ситуацию в клинической геномике, поскольку теперь врачи смогут рассматривать различные комбинации геномных методов, пытаясь спасти жизни людей, страдающих редкими генетическими заболеваниями.
|
|
|
|
“Клиническая геномика уже несколько десятилетий находится в тупике. Мы показали, что вам нужно смотреть на комбинации вариантов, чтобы полностью понять их влияние”, - сказала Амарда Шеху, соавтор исследования и главный специалист по искусственному
|
|
|
|
Источник
|
