В издательстве "Альпина нон-фикшн" выходит книга "Против часовой стрелки" научной журналистки Полины Лосевой. ТАСС публикует отрывок о том, как ученые ищут признаки старения организма. "Против часовой стрелки: Что такое старение и как с ним бороться" — первая книга Полины Лосевой, чьи статьи наверняка попадались нашим постоянным читателям. От души поздравляем ее с дебютом! Чтобы взяться за эту тему, нужна храбрость. Все постареют или, во всяком случае, надеются постареть, но мало кто ждет этого с предвкушением. Если посмотреть шире, то видно, что доля трудоспособных людей в более-менее развитых странах уже угрожающе низка.
Иными словами, старение — это и личная, и общественная проблема. Разумеется, ее обещают решить, но всякий раз, когда бойкий пиарщик навязывает интервью с очередным экспертом, становится не по себе: текст почитают, но стоит ли верить этому специалисту? Ведь про старение понятно не так уж много. А разговор с серьезным ученым потребует столько оговорок, сколько не влезет ни в одну статью. Ты вежливо отказываешься и берешься за что-нибудь попроще. Попытки рассчитать биологический возраст показывают, на каком этапе находится наука о старении. Методов разработана уйма, и они плохо согласуются друг с другом. Но эта рассогласованность укажет, где дальше искать ответы.
В 2001 году появился первый "индекс хрупкости", один из самых простых маркеров старения. Исследователи проверили большую выборку людей на пять признаков хрупкости: ненамеренную потерю веса, слабую силу хвата рукой, медленную ходьбу, ощущение усталости и низкую физическую активность. Тех, кто подходил хотя бы по трем признакам, авторы критерия сочли хрупкими. У них действительно был выше риск ухудшения здоровья, госпитализации и смерти. Тем же, кто соответствовал только одному-двум признакам, присвоили промежуточный статус хрупкости. Этот первый в своем роде критерий еще не позволял оценить точный риск для каждого из испытуемых, но с его помощью уже можно было измерить риски для популяции в целом и отдельных ее групп.
Позже на основе этой идеи вырос целый лес индексов хрупкости. Количество признаков с тех пор стало существенно больше и может достигать сотни, а принцип остался тем же. Каждый признак — это параметр, который:
а) является дефектом здоровья (а не свойством образа жизни, как, например, курение);
б) чаще возникает с возрастом;
в) встречается не реже, чем у 1% людей в популяции.
Сумма признаков должна охватывать разные области работы организма, то есть не только физическое состояние, но также психическое и психологическое здоровье человека. Фактически эти индексы измеряют количество недостатков / повреждений в организме человека, поэтому их иногда называют индексами дефектов. Каждый из десятков или сотен признаков оценивают по шкале от 0 до 1, и испытуемый получает свой "балл хрупкости", который растет по мере старения организма.
Индекс хрупкости — квинтэссенция медицинского подхода к старению, который рассматривает старость как совокупность возрастных болезней. Поэтому такие индексы часто используют в медицинских работах, и они неплохо помогают предсказывать, например, потребность пожилого человека в интенсивном уходе. В редких случаях они работают и для молодых людей, поскольку каждый дефект, каждая возрастная болезнь серьезно ухудшает их выживаемость. Однако с их помощью сложно предсказать что-либо, кроме риска смерти, поэтому для относительно здоровых людей от них немного толка. Помимо того, индексы хрупкости ничего не говорят нам о причине старения и измеряют лишь его последствия.
Тем не менее сам принцип — использовать не один параметр, а сумму маркеров, — безусловно, верен, потому что учитывает гетерогенность популяции. И сейчас исследователи пытаются строить многофакторные модели для оценки биологического возраста.
Например, в ходе американского исследования CALERIE, которое посвящено ограничению калорий, ученые отслеживают 18 разных признаков: от количества холестерина и гемоглобина до здоровья слизистых оболочек. Для каждого из них они выстроили кривую изменений с 26 до 38 лет и построили модель, которая предсказывает биологический возраст на основе суммы изменений всех параметров, помноженных на определенные коэффициенты. Попытки оценить биологический возраст каждого конкретного участника показали, что популяция даже молодых людей сильно неоднородна. По подсчетам экспериментаторов, биологический возраст испытуемых, которым по паспорту 38 лет, может быть от 30 до 50. В этом исследовании особенно важно, что ученые работают с молодыми здоровыми людьми, у которых риск смерти или развития болезней оценить практически невозможно. Вероятно, в ближайшее время появится именно такой, комплексный маркер возраста. Вопрос только в том, какие конкретно параметры в него войдут.
Он нас считает
Что значат 5, 10 или даже 100 параметров в сравнении со сложностью организации человеческого тела? Чтобы не мучиться выбором наиболее точных биомаркеров, ряд ученых используют принципиально другой подход к подсчету биологического возраста — искусственный интеллект. В последнее время выходит много работ, в которых медики обучают нейронные сети диагностике самых разных болезней, так почему бы не применить их к старению?
В США этим занимается группа исследователей под руководством ученого Алекса Жаворонкова. Они тренируют искусственный интеллект на самых разных признаках старения. Например, в 2018 году они научили его измерять возраст человека по фотографии лица. Распознавая глаз и окружающую его кожу, программа определяла возраст с точностью до двух — пяти лет. При этом наиболее значимой чертой оказались морщины в углу глаза: как только их закрывали на фотографиях, для нейронной сети пожилые люди начинали выглядеть маленькими детьми.
В 2019 году группа Жаворонкова взялась за анализы крови. Параметры, которые они измеряли, напоминают стандартный биохимический тест: количество разных форменных элементов крови, концентрации белков, жиров, глюкозы и продуктов обмена — мочевины, креатинина (продукт обмена веществ в мышцах, который обычно выводится почками), билирубина (отработанный гемоглобин). И снова искусственный интеллект определил возраст испытуемых с точностью до шести лет.
Попутно оказалось, что для разных полов и этносов приходится учитывать разный набор маркеров. Например, концентрация натрия сыграла важную роль при вычислении возраста жителей Южной Кореи, но не зависела существенно от возраста восточных европейцев. И это еще одна особенность, которую нужно иметь в виду, когда мы имеем дело с биологическим возрастом: стоит каждый раз проверять, на основе какой выборки разработан способ его определения. То, что делает старым китайца, необязательно будет работать для индуса.
Следующие на очереди — микробы. Несмотря на то что мы до сих пор не уверены в том, как именно разные представители кишечной микрофлоры влияют на здоровье человека, искусственный интеллект и их уже посчитал. Сопоставив относительное количество разных видов бактерий в кишечнике людей, нейронная сеть научилась определять возраст с точностью около четырех лет.
Интересно, что связь тех или иных микробов с определением возраста не зависела от того, благоприятствуют они здоровью или, напротив, вредят. В этом смысле особенно любопытными кажутся "благоприятные для старения" бактерии. Вероятно, это те самые новоприобретенные жители кишечника, о которых мы говорили в главе "Микробы" и которые сохраняют нужное разнообразие внутри стареющего организма и поддерживают воспаление на нужном уровне. Но возможно и другое объяснение: эти микробы могут быть отражением не столько старости, сколько образа жизни того поколения, которое сейчас вступило в преклонный возраст: низкая физическая активность, высокое потребление сахаров и полуфабрикатов. И если это действительно так, то в дальнейшем ученым предстоит корректировать метод определения возраста не только в зависимости от пола или расы, но и от поколения и его образа жизни.
Работы с использованием искусственного интеллекта, безусловно, расширяют поле зрения и позволяют обнаружить то, что упускают классические методы. В то же время далеко не все параметры, которые при этом измеряют, соответствуют критериям биомаркеров. Поэтому нейронная сеть, способная определить возраст человека, оказывается очень полезной функционально, но вызывает много вопросов с биологической точки зрения.
Какие из параметров, которые учитывает искусственный интеллект, действительно важны? Какие имеют отношение к причинам старения, а какие отражают только образ жизни? Сейчас искусственный интеллект руководствуется непонятным для нас алгоритмом и выдает ничем не подкрепленные предсказания, подобно греческому прорицателю. Чтобы получить основания верить его прогнозам, нам еще предстоит выделить и проверить основные маркеры, на которые он опирается.
Трудности пересчета
Список потенциальных маркеров биологического возраста на этом не заканчивается. В качестве кандидатур предлагают и циркулирующие в крови обломки ДНК, и количество сахарных остатков на внеклеточных белках, и даже особенности головного мозга на снимках МРТ. В одном недавнем исследовании подсчитывали возраст мозга по количеству потребляемого кислорода на единицу глюкозы. Расщепление глюкозы без участия кислорода считали "детским" признаком, а полноценное кислородное дыхание — "взрослым". Этот метод предсказывал возраст с точностью лишь до 8,5 года, зато мозг женщин оказался в среднем на четыре года моложе, чем мозг мужчин. Подобных примеров можно было бы привести множество, и число кандидатов в биомаркеры продолжает расти.
Проблема в том, что их предсказания плохо согласуются друг с другом. И если внутри каждой группы маркеры еще можно привести к общему знаменателю — например, одинаково откалибровать все виды эпигенетических часов, — то между группами различия остаются глубокими. В разных исследованиях они ведут себя по-разному: где-то часы Хэннама (но не Хорвата) позволяют предсказать риск снижения умственных способностей и моторных навыков, в другой работе уже только часы Хорвата связаны с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения. В третьем исследовании индекс хрупкости гораздо аккуратнее определяет биологический возраст, чем часы метилирования, а в четвертом ни один из маркеров не смог предсказать ни один из возрастных признаков достаточно точно.
Возможно, дело в узкой "специализации" большинства биологических маркеров, которые оказываются показательными только в "своей" области. Концентрации липидов тесно связаны с ожирением, МРТ мозга — с умственными способностями, длина теломер — с регенерацией и так далее. Но, если это так, можем ли мы по возрасту одного органа или системы органов судить о рисках для организма в целом?
Строго говоря, у нас нет уверенности, что все части тела человека стареют в одном темпе, а чтобы говорить об этом, нужно иметь общий для всех параметр старения. Например, эпигенетически большинство тканей (хоть и не все) приблизительно одного возраста, а вот количество сенесцентных клеток в них разное.
В этом смысле интересно наблюдать за пациентами, которые пережили переливание крови или пересадку органов, — после этого в их организме встречаются клетки разного биологического возраста. Как показывают измерения, пребывание в одном теле не сглаживает разницу возрастов. И если донор был младше реципиента, то его клетки продолжают жить в собственном времени, оставаясь моложе окружающих тканей — по крайней мере, если верить эпигенетическим часам.
Так или иначе, единого мерила для всех органов пока не существует, как не существует и единого биомаркера, подходящего для всех экспериментов. Каждый используемый параметр решает свою конкретную задачу; в некоторых работах исследователи специально ищут отдельные маркеры для разных областей жизни организма. И в этом есть своя логика: чем более специфический параметр мы измеряем, тем лучше мы понимаем, как он образуется и под действием чего может изменяться.
Когда же мы пытаемся найти один маркер для всего организма, сразу возникает вопрос: что именно мы измеряем на самом деле? Теломеры свидетельствуют о том, готовы ли клетки делиться, эпигенетические часы — о том, насколько хорошо клетка чинит свою ДНК или насколько хорошо поддерживает гены в раскрученном состоянии. Два этих маркера практически никогда не совпадают друг с другом в предсказаниях. Возможно, это говорит о том, что каждый маркер измеряет толщину своего собственного столпа старения, — и тогда бессмысленно пытаться увязать их воедино.
В этом, вероятно, и заключается беда биохакеров, которые пытаются измерить множество параметров своего организма и скорректировать их до "оптимальных" значений. Маркеров невероятно много, и каждый из них в отдельности может ничего не значить (подобно тому, как каждый отдельно взятый участок метилированной ДНК практически не связан с биологическим возрастом) или давать не совпадающие с другими прогнозами результаты. Поэтому едва ли нам удастся однажды найти один конкретный параметр, который даст ответ на все наши вопросы.
Мы оказываемся в тупике: один, единый для всех, маркер найти невозможно, а множество маркеров поменьше пока плохо согласуются друг с другом и не дают биологических объяснений. Это та же самая проблема, что встает и перед борцами со старением: открыть одну волшебную таблетку нам, кажется, уже не суждено, а чинить все по частям, как предлагает Обри ди Грей, едва ли получится. Список изменений, который мы составляли на страницах этой части, не оставляет надежд на легкий ремонт. В следующей части мы попробуем найти золотую середину и поговорим о том, как поиск причин старения помогает узнать, что с ним можно сделать и какой рецепт "эликсира молодости" сегодня кажется наиболее правдоподобным.
